Mở ra cánh cổng mới nghiên cứu ung thư với các đột biến DNA không mã hóa

Ung thư là một trong những vấn đề lớn của y học hiện đại, và có rất nhiều hướng tiếp cận trong việc tìm hiểu về cơ chế phân tử và di truyền của ung thư. Trong số đó, các nghiên cứu về vai trò mới của các đột biến DNA không mã hóa (noncoding DNA mutation) vẫn còn nhiều thách thức. Ngày 02.04.2018, Wei Zhang và các cộng sự tại University of California, San Diego, và Stanford University School of Medicine xuất bản công trình nghiên cứu về mối liên hệ giữa các đột biến không mã hóa với những thay đổi trong biểu hiện gene sinh u trên tạp chí Nature Genetics. Bài báo chỉ ra rằng hầu hết các locus tính trạng định tính biểu hiện sinh dưỡng (somatic expression quantitative trait loci, viết tắt là somatic eQTLs) có tác động đến một tập hợp các lộ trình cốt lõi trong quá trình sinh ung thư. Điều này giúp phân loại các khối u thành các dưới lớp dựa trên các lộ trình (pathway-based subtypes).

Theo các nhà khoa học, các vùng mã hóa chỉ chiếm dưới 2% bộ gene (genome) người, trong khi đó hầu hết các đột biến liên quan đến ung thư lại xuất hiện ở những vùng không mã hóa của genome. Thách thức đặt ra là làm sao chúng ta xác định được đột biến nào là quan trọng và đột biến nào chỉ là nhiễu. Trong bài báo này, nhóm nghiên cứu của giáo sư Trey Ideker và Wei Zhang lần đầu tiên xác định được khoảng 200 đột biến ở DNA không mã hóa có ý nghĩa trong ung thư.

Trước đây, một số dự án được triển khai để tìm kiếm những tri thức mới giải thích tính phức tạp của các loại khối u khác nhau, bao gồm The Cancer Genome Atlas (TCGA) và International Cancer Genome Consortium (ICGC). Các dự án này tập trung vào các vùng mã hóa protein (protein-coding regions). Đáng chú ý, dự án TCGA xác định được một đột biến không mã hóa có liên quan đến ung thư nằm ở promter của gene TERT (gene này mã hóa enzyme telomerase reverse transcriptase).

Để xác định các đột biến không mã hóa có ý nghĩa trong ung thư, nhóm của giáo sư Ideker sử dụng các dữ liệu của TCGA và tiến hành phân tích có hệ thống trên 930 khối u, kết hợp với các trình tự toàn bộ genome, các hồ sơ biển hiện mRNA tương đương, và các bản đồ tương tác phiên mã đối chứng (reference transcriptional interaction map). Từ các phân tích, nhóm nghiên cứu xác định được 193 locus không mã hóa mà đột biến của chúng làm phá vỡ biển hiện các gene đích. Đặc biệt, phân tích trên 3382 khối u khác từ dữ liệu của ICGC xác nhận lần nữa vai trò của hầu hết các locus này.

Các nhà khoa học thấy rằng các locus eQT sinh dưỡng liên hệ các đột biến không mã hóa với mức độ biểu hiện của 13 gene ức chế khối u (tumor-suppressor genes) hoặc oncogene (gene thúc đẩy sự sinh khối u). Đáng chú ý, hầu hết các đột biến không mã hóa khác lại không có liên hệ với các gene ung thư đã biết mà lại liên quan đến các gene chưa được quan tâm mạnh trong việc sinh ung thư.

Trong số các locus eQT sinh dưỡng này, nhiều locus hay bị đột biến trong một số mô ung thư chuyên biệt. Các nhà khoa học thấy rằng các locus bị đột biến hồi quy liên quan đến biểu hiện gene của DHX34 trong 43% các ca ung thu hạch bạch huyết tế bào B lớn khuếch tán (diffuse large B cell lymphoma), của TUBBP5 trong 29% các ca ung thư hạch bạch huyết (lymphomas) và 17% các ca ung thư gan, của HYI trong 21% ung thư tế bào hắc tố (melanoma), và của PCDH1 trong 19% ung thư bạch cầu nguyên bào tủy cấp tính (acute myeloid leukemia). Đặt biệt, hơn 80% đột biến các locus eQT sinh dưỡng xuất hiện ở ung thư tế bào hắc tố (melanoma). Việc có nhiều đột biến trong một loại mô là một điều chưa hề được quan sát thấy ở các loại mô khác. Đây là một điều rất đáng chú ý.

Wei Zhang và các cộng sự cũng tiến hành thí nghiệm một số đột biến không mã hóa trên các tế bào nuôi cấy để quan sát tác động của chúng lên các gene đích và chức năng tế bào. Từ đó, nhóm xác định được một đột biến không mã hóa ảnh hưởng đến một gene tên là DAAM1. Đột biến này xảy ra ở một locus eQT sinh dưỡng nằm thượng dòng (upstream) của DAAM1. Khi đó, DAAM1 được biểu hiện quá mức, và khả năng xâm lấn của tế bào tăng lên.

Ngoài ra, nhóm của Ideker cũng nghiên cứu mối quan hệ giữa 196 gene (mà quá trình phiên mã của chúng được điều hòa bởi các locus eQT sinh dưỡng) với 138 gene (mà trước đó đã biết có các đột biến mã hóa (coding mutation) hồi quy ở ung thư). Bằng cách này, Zhang và các đồng nghiệp xác định được một tập hợp các vùng liên kết (network region) giúp phân loại các khối u. Trong số các vùng liên kết này có bốn dưới nhóm quan trọng.

Dưới nhóm CDKN2A-EGFR-TERT: đặc trưng bởi sự phá vỡ trình tự mã hóa CDKN2A và thỉnh thoảng còn có thêm các đột biến không mã hóa ở TERT promoter, hoạt hóa EGFR, hoặc hoạt hóa BRAF.

Dưới nhóm TERT-BRAF-IDH1: bao gồm các loại khối u có các đột biến không mã hóa hoặc các khuếch đại gene TERT. Ở một số bệnh nhân còn có thêm các đột biến mã hóa ở các gene như BRAF và SKP2.

Dưới nhóm PIK3CA–PEX26–GATA3: bao gồm các loại khối u có sự kết hợp các đột biến mã hóa gây kích hoạt PIK3CA và bất hoạt GATA3 với các đột biến không mã hóa gây giảm điều hòa PEX26.

Dưới nhóm APOBEC2–ARID1A–CTNNB1: bao gồm các loại khối u có các đột biến không mã hóa ở một vùng enhancer của APOBEC2 kết hợp với các đột biến mã hóa ở ARID1A và CTNNB1.

Từ bước đầu này, nhóm của Ideker sẽ tiếp tục tìm xem liệu có các dưới nhóm ung thư (vừa có đột biến mã hóa và đột biến không mã hóa) khác nữa không. Một mục tiêu xa hơn của nhóm là sử dụng các kiểu đột biến này trong chẩn đoán, tiên lượng, hoặc đề xuất liệu pháp điều trị hiệu quả hơn cho các bệnh nhân ung thư.

Huy Vũ (chuyển ngữ)

Tài liệu đọc thêm:

1. Cancer Can Be Driven by Noncoding DNA Mutations. Genengnews 03 April 2018.
2. Wei Zhang et al. A global transcriptional network connecting noncoding mutations to changes in tumor gene expression. Nature Genetics. Published online 02 April 2018. doi:10.1038/s41588-018-0091-2

Nguồn hình cover: 3D Models World