Liệu pháp miễn dịch ung thư hướng đến những protein thuộc điểm kiểm soát miễn dịch có trong exosome

  • Chi tiết bài viết
  • Bài viết liên quan

Tác nhân ức chế điểm kiểm soát miễn dịch (immune checkpoint inhibitor) là một liệu pháp miễn dịch mang tính cách mạng, tuy nhiên liệu pháp này chỉ mang lại hiệu quả trong phần nhỏ các bệnh nhân ung thư, và các nhà khoa học muốn biết vì sao phần lớn bệnh nhân lại không đáp ứng điều trị. Tại UC San Francisco (UCSF), các nhà khoa học nghĩ rằng họ đã có câu trả lời – và điều thú vị là giả thuyết của họ đi ngược lại với học thuyết trị liệu miễn dịch ung thư hiện nay.

Học thuyết hiện tại cho rằng tế bào miễn dịch di chuyển đến vị trí khối u, tại đó chúng có thể bị ức chế bởi các protein áp chế miễn dịch (immune-suppressing protein). Tuy nhiên, các nhà khoa học trong nhóm nghiên cứu lại cho rằng tế bào miễn dịch có thể bị ức chế từ một khoảng cách cách xa so với vị trí mô ung thư do protein ức chế miễn dịch có trong exosome. Những túi exosome được tiết từ các tế bào ung thư có thể đi vào hệ thống mạch bạch huyết (lymphatic system) hoặc đến hạch bạch huyết (lymph nodes) – nơi mà những tế bào miễn dịch được hoạt hóa. Tại đây protein PD-L1 (được đóng gói bên trong những túi exosome) có thể vô hiệu hóa hiệu quả các tế bào miễn dịch và ngăn không cho chúng định vị ra và tấn công khối u.

Chi tiết về cơ chế bất hoạt từ xa được công bố hôm 4 tháng 4 trên tạp chí Cell, “Suppression of Exosomal PD-L1 Induces Systemic Anti-tumor Immunity and Memory”. Bài báo này mô tả làm thế nào những protein PD-L1 có trong túi exosome tác động kìm hãm một cách có hệ thống đáp ứng miễn dịch chống khối u. Bài báo cũng cung cấp bằng chứng cho thấy hủy bỏ cơ chế bất hoạt từ xa có thể thúc đẩy sự hoạt hóa tế bào T trong hạch bạch huyết dẫn lưu (draining lymph node), tăng cường khả năng nhớ và khả năng miễn dịch chống u một cách hệ thống.

Tác giả bài báo viết, “Loại bỏ PD-L1 trong exosome giúp kìm hãm sự tăng trưởng khối u, thậm chí trong các mô hình ung thư kháng với kháng thể kháng PD-L1. PD-L1 có trong exosome được tiết từ khối u ức chế sự hoạt hóa tế bào T trong hạch bạch huyết dẫn lưu (draining lymph node). Thậm chí, bổ sung exosome có chứa PD-L1 có thể kích thích lại sự tăng trưởng ở những khối u mất đi khả năng tự tiết exosome mang PD-L1”.

Các nhà khoa học UCSF, đứng đầu là Tiến sĩ bác sĩ Robert Blelloch, quyết định nghiên cứu exosome khi họ thấy có lỗ hổng trong mô hình ung thư biểu hiện PD-L1 tiêu biểu. Như những nhóm nhà khoa học trước đó, họ thấy mức độ biểu hiện protein PD-L1 thấp trong các loại ung thư kháng thuốc (kháng với liệu pháp trị liệu immune checkpoint inhibitor). Nhưng khi họ nhìn vào mức độ biểu hiện ở cấp độ mRNA (messenger RNA), họ thấy có sự trái ngược đến kỳ lạ: có quá nhiều mRNA của PD-L1 trong khi lượng protein PD-L1 đo được trong tế bào lại quá thấp.

Blelloch nói “Chúng tôi thấy có sự khác biệt giữa mức độ biểu hiện protein và mRNA, và muốn tìm xem chuyện gì đang diễn ra. Thí nghiệm của chúng tôi cũng cho thấy thực tế protein được sản xuất ra tại một vài thời điểm, và nó không bị phân hủy. Đó là lý do chúng tôi chuyển sang exosome và tìm thấy được lượng protein thiếu hụt này”.

Trong khối u ác tính,  protein PD-L1 có chức năng như là “một chiếc áo tàng hình” (invisibility cloak): bằng cách biểu hiện PD-L1 lên bề mặt tế bào, các tế bào ung thư có thể bảo vệ bản thân khỏi sự tấn công đến từ hệ thống miễn dịch. Một số liệu pháp trị liệu miễn dịch thành công nhất có cơ chế tác động lên PD-L1 hoặc thụ thể của nó (receptor) là PD-1 có ở tế bào miễn dịch. Khi sự tương tác giữa PD-L1 và PD1 bị khóa, khối u mất đi khả năng lẩn trốn và trở nên dễ bị tấn công bởi những cuộc đột kích chống ung thư từ hệ miễn dịch.

Lý do một số loại ung thư có thể kháng lại liệu pháp trị liệu kiểu này là do chúng không sản xuất PD-L1 và có lẽ kết hợp với việc sử dụng những protein thuộc điểm kiểm soát miễn dịch khác chưa được biết đến, những tác nhân ức chế điểm kiểm soát miễn dịch hiện nay (checkpoint inhibitors) không có mục tiêu để tác động. Các nhà khoa học trước đó đã thấy protein PD-L1 có mặt ở mức độ thấp, hoặc hoàn toàn vắng mặt trong các tế bào khối u ở các bệnh nhân ung thư tuyến tụy, và đó chính là dấu hiệu tiềm năng giải thích cho việc kháng lại liệu pháp trị liệu.

Để chứng minh PD-L1 được mang bởi exosome chịu trách nhiệm cho khả năng lẩn tránh khỏi hệ miễn dịch, các nhà khoa học chuyển qua mô hình chuột ung thư tuyến tiền liệt kháng với thuốc ức chế chốt kiểm soát miễn dịch (checkpoint inhibitors). Khi họ ghép (tiêm) những tế bào ung thư này vào con chuột khỏe mạnh, khối u nhanh chóng phát triển. Nhưng khi các nhà khoa học sử dụng công cụ chỉnh sửa gen CRISPR (gene-editing tool CRISPR) để loại bỏ hai gen cần thiết cho sự sản xuất exosome, những tế bào ung thư này không thể hình thành khối u trong chuột dù cho những con chuột được đem thí nghiệm giống nhau về mặt di truyền. Mặc dù cả tế bào ung thư mất gen và không mất gen vẫn có khả năng tiếp tục sản xuất PD-L1, nhưng chỉ những tế bào không thể tạo exosome bị nhận diện và tấn công bởi hệ miễn dịch.

Mauro Poggio, nghiên cứu sinh sau tiến sĩ, là tác giả đứng đầu của nghiên cứu này cho biết “Sự quan trọng của khám phá này là hết sức rõ ràng. Hiện nay chưa có một thuốc nào trên thị trường có khả năng ức chế PD-L1 được mang trong exosome. Vì vậy hiểu biết về PD-L1 thuộc exosome là bước đầu tiên quan trọng để có thể mở ra những phương pháp điều trị mới cho bệnh nhân”.

Trong một thí nghiệm bổ sung, các tế bào ung thư được sửa gen bằng CRISPR giống ở trên được cấy vào con chuột khỏe mạnh, ngay lập tức được theo sau bằng việc tiêm đều đặn những exosome mang PD-L1. Vì không thể sản xuất exosome, những tế bào ung thư bị mất gen đáng ra bị tiêu diệt bởi hệ miễn dịch. Nhưng thay vào đó, exosome được tiêm vào này có thể vô hiệu hóa đáp ứng miễn dịch thay cho các tế bào ung thư và do đó cho phép tế bào ung thư không thể tự tiết exosome vẫn có thể tăng sinh.

Để tìm ra cách thức những PD-L1 thuộc exosome can thiệp đến hệ thống miễn dịch như thế nào, các nhà khoa học kiểm tra các hạch lympho ở những con chuột nhận tế bào ung thư bị mất và cả những con có tế bào không bị mất khả năng biểu hiện exosome. Những con chuột có tế bào ung thư bị mất gen cho thấy có sự tăng sinh nhanh chóng các tế bào miễn dịch và có lượng tế bào miễn dịch được hoạt hóa cao hơn trong hạch lympho vốn là trung tâm đầu não kiểm soát hệ miễn dịch.

Hình mô tả làm thế nào những PD-L1 thuộc exosome có thể vô hiệu hóa hệ miễn dịch từ xa.

Blelloch nói “Việc kìm hãm sự tiết PD-L1 có trong exosome đơn lẻ hoặc kết hợp với tác nhân ức chế chốt kiểm soát miễn dịch như hiện nay, có thể giải quyết được sự kháng thuốc trong phần lớn bệnh nhân hiện nay kháng với liệu pháp trị liệu ức chế điểm kiểm soát đơn”.

Trong kết quả đáng ngạc nhiên từ bài báo này, các nhà khoa học đã cho thấy rằng họ có thể sử dụng tế bào ung thư suy giảm exosome, được chỉnh sửa gen nhờ CRISPR, gây ra đáp ứng miễn dịch chống ung thư mà bình thường những tế bào ung thư này kháng lại cuộc tấn công từ hệ miễn dịch.

Các nhà khoa học đầu tiên cấy những tế bào ung thư bị mất gen, tế bào không thể sản xuất những exosome vào trong những con chuột bình thường và đợi 90 ngày. Họ sau đó tiêm vào những tế bào không được chỉnh sửa gen – vốn có thể lẩn tránh được hệ miễn dịch – trong cùng con chuột. Sau khi phơi nhiễm hệ miễn dịch với những tế bào ung thư suy giảm exosome do được chỉnh sửa gen, những tế bào không được chỉnh sửa được tiêm sau đó không còn có thể thoát khỏi hệ miễn dịch. Thay vì bỏ qua những tế bào này, hệ thống miễn dịch khởi phát đáp ứng mạnh mẽ nhắm vào những tế bào ung thư mà đáng ra có thể lẩn tránh miễn dịch, và ngăn chúng tăng sinh.

Blelloch nói “ Hệ miễn dịch phát triển khả năng ghi nhớ những đặc điểm khối u sau lần được phơi nhiễm trước đó với những tế bào không thể sản xuất exosome mang PD-L1. Một khi hệ thống miễn dịch có thể ghi nhớ, nó không còn nhạy với dạng PD-L1 này nữa và do đó cũng tấn công cả những tế bào ung thư vẫn còn khả năng sản xuất exosome mang PD-L1”.

Một kết quả đáng ngạc nhiên khác cũng đạt được là khi cả hai loại tế bào ung thư, một loại mất khả năng tiết exosome và loại còn khả năng tiết, được tiêm đồng thời vào hai vị trí đối diện nhau trong cùng một con chuột. Mặc dù chúng được đưa vào cùng thời điểm, nhưng những tế vào mất khả năng tiết tỏ ra lấn át hơn – chúng có thể hoạt hóa hệ miễn dịch và dấy lên đáp ứng cả những tế bào còn khả năng tiết exosome ở phía bên còn lại.

Kết quả này cho thấy thậm chí ức chế tạm thời sự tiết PD-L1 được mang trong exosome có thể mang lại khả năng ức chế sự tăng trưởng khối u rộng khắp cơ thể và khả năng đáp ứng dài hạn. Thêm nữa, kết quả này còn gợi mở về một loại liệu pháp trị liệu miễn dịch mới bằng cách lấy các tế bào ung thư từ bệnh nhân ra vô hiệu hóa khả năng tiết PD-L1 được mang trong exosome sau đó đưa vào lại để hoạt hóa hệ miễn dịch và huy động những đợt công kích lên những tế bào ung thư kháng lại hệ miễn dịch (immune-resistant cancers). Ức chế khả năng tiết PD-L1 trong exosome hoặc đưa vào những “vaccine khối u” được phát minh bởi nhóm của Blelloch có lẽ một ngày nào đó sẽ mở ra hy vọng cho những bệnh nhân không đáp ứng với những phương án trị liệu như hiện nay.

Joseph Ngo (chuyển ngữ)

Trần Quốc Duy (hiệu đính)

Bài báo:

Cancer Immunotherapy May Run Afoul of Exosomal Checkpoint Proteins, Genetic Engineering & Biotechnology News. April 5, 2019.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Ý Kiến Độc Giả:

Nhóm nghiên cứu: