Liệu pháp miễn dịch – Trụ cột thứ 5 trong cuộc chiến chống ung thư

Miễn dịch tự nhiên là khả năng tự bảo vệ sẵn có và mang tính di truyền trong các cơ thể cùng loài. Nói cách khác đó là khả năng tự bảo vệ của một cá thể ngay từ lúc mới sinh, không đòi hỏi phải có sự tiếp xúc trước của cơ thể với các kháng nguyên của vật lạ. Cơ chế này phát huy tác dụng – dù là kháng nguyên xâm nhập lần đầu hay các lần sau, nhưng nó có vai trò quan trọng ở lần đầu tiên, vì lúc này đáp ứng miễn dịch thu được chưa phát huy tác dụng. Trong nhiều trường hợp, miễn dịch tự nhiên là giai đoạn mở đầu cho miễn dịch thu được (1).

Thành phần tế bào của miễn dịch tự nhiên gồm có những loại sau (Hình 2):(2)

1) Đại thực bào (Phagocytes): có chức năng bắt giữ và tiêu hóa tác nhân gây bệnh, sau đó đại thực bào sẽ trình diện kháng nguyên của tác nhân này trên bề mặt cho tế bào T hỗ trợ (T – helper cells) trong đáp ứng miễn dịch đặc hiệu. Ngoài ra, chúng còn tiết các chemokines để huy động các tế bào miễn dịch khác di chuyển đến ổ nhiễm trùng.

2) Dưỡng bào (Mast cells): đóng vai trò quan trọng trong phản ứng viêm bởi chúng có khả năng tiết histamine gây giãn mạch.

3) Tế bào đuôi gai (Denritic cells): đây là một loại tế bào trình diện kháng nguyên (Antigen presenting cells – APCs) cho tế bào T trong đáp ứng miễn dịch đặc hiệu. Có thể nói, chúng đóng vai trò như cầu nối thông tin giữa hai loại đáp ứng miễn dịch này.

4) Tế bào tiêu diệt tự nhiên (Natural Killer cells):là một biến thể lympho bào nhưng có khả năng tiêu diệt không đặc hiệu các tế bào khối u và tế bào có chứa virus bằng chất tiết của chúng (perforin) (1).

5) Bạch cầu hạt (Granulocytes):gồm có 3 loại là bạch cầu trung tính (Neutrophills) có khả năng thực bào, bạch cầu ái toan (Esophills) có chức năng khử độc các protein lạ trước khi vào cơ thể và bạch cầu ái kiềm (Basophills) có chức năng tiết ra các chất giúp chống đông máu trong lòng mạch cũng như tham gia vào phản ứng dị ứng (3).

6) Tế bào Gamma – delta T (γδ T cells): chiếm khoảng từ 1 – 5% số lượng lympho bào T trong cơ thể và tập trung chủ yếu ở các cơ quan thường tiếp xúc đầu tiên với kháng nguyên như da, phổi, ruột,… (4).

Miễn dịch thu được là trạng thái miễn dịch xuất hiện khi cơ thể đã tiếp xúc với kháng nguyên được đưa vào chủ động (như vaccine) hay ngẫu nhiên. Hệ miễn dịch thu được sử dụng hai phương thức sau: miễn dịch qua trung gian tế bào và miễn dịch qua trung gian kháng thể (1) để loại trừ kháng nguyên lạ xâm nhập vào cơ thể.

Đây là đáp ứng miễn dịch liên quan đến các lọai lympho bào T – là những tế bào cũng có nguồn gốc từ tủy xương nhưng biệt hóa ở tuyến ức (Thymus). Trên bề mặt của các tế bào này có những protein khác nhau – gọi là các “dấu ấn”, kí hiệu là CD (Classification determinant hoặc Cluster of differentiation). Cho đến nay, người ta đã xác định được hơn 370 loại CD, trong đó CD4 và CD8 được biết đến rộng rãi vì chúng giúp nhận diện các loại tế bào T: Tế bào T hỗ trợ (T helper cell – Th) biểu hiện CD4; Tế bào gây độc (Cytotoxic T cell – Tc, CTL) biểu hiện CD8 (5).

Lympho bào T thực hiện chức năng miễn dịch tế bào khi thụ thể TCR (T – cell receptors) trên bề mặt của nó tiếp xúc với kháng nguyên đã bị xử lý và trình diện bởi các tế bào APCs. Chúng có vai trò quan trọng trong việc hỗ trợ tế bào B trong việc sản xuất kháng thể (Th), tiêu diệt các tế bào bị nhiễm virus (Tc) và điều hòa hoạt động của các tế bào khác (2).

2) Miễn dịch qua trung gian kháng thể (Humoral immuno response):

Đây là đáp ứng miễn dịch liên quan đến các lympho bào B – là những tế bào sinh ra tại tủy xương. Đáp ứng này giữ vai trò bảo vệ thông qua những kháng thể hòa tan trong dịch sinh học. Về bản chất, đây chính là các globulin nên kháng thể còn được gọi là globulin miễn dịch (Immunoglobulin – Ig). Đó là sản phẩm của các tương bào (plasma cell), giai đoạn cuối cùng của quá trình biệt hóa lympho bào B sau khi tiếp xúc với kháng nguyên đã được xử lý và trình diện bởi các tế bào APCs (1).

Các kháng thể có vai trò quan trọng trong việc nhận biết và bất hoạt các kháng nguyên đặc hiệu cũng như tập trung và hoạt hóa các phản ứng miễn dịch không đặc hiệu (5).

Ung thư là một thuật ngữ không phải để chỉ một mà là một nhóm các bệnh liên quan đến sự tăng sinh không kiểm soát của các tế bào bất thường để hình thành khối u. Không dừng lại ở đó, các tế bào này còn có thể lưu thông qua các mạch máu đến các cơ quan hoặc mô khỏe mạnh để tăng sinh thành khối u mới (sự di căn). Trong nhiều thập kỷ qua, đã có nhiều phương pháp điều trị được phát triển nhằm loại bỏ căn bệnh này, có thể kể đến như phẫu thuật, y học hạt nhân,…Một số đã được trao giải Nobel như Liệu pháp hormone đối với ung thư tuyến tiền liệt (Huggins, 1966), Hóa trị (Elion và Hitchins, 1988), và Ghép tủy xương để điều trị bệnh bạch cầu (Thomas, 1990). Tuy nhiên, khi bệnh đã tiến triển đến giai đoạn muộn, việc điều trị ung thư trở nên hết sức khó khăn vì tế bào khối u lúc này đã di căn đến nhiều cơ quan trong cơ thể khiến cho việc phẫu thuật là điều bất khả; đồng thời, chúng còn biến đổi đặc tính di truyền nhờ vậy tránh được tác động của hóa trị và xạ trị. Do đó, yêu cầu cấp thiết đặt ra phải tìm được một chiến lược điều trị mới (6).

Từ lâu, con người đã biết đến vai trò của hệ miễn dịch trong việc kiểm soát sự hình thành của các khối u bởi những bệnh nhân bị suy giảm chức năng của hệ thống này có nguy cơ mắc ung thư cao hơn hẳn so với người bình thường. Không những vậy, lịch sử y khoa đã có những trường hợp thoái lui của nhiều loại khối u ác tính (spontaneous regression of many types of malignant tumors) không phải do việc điều trị. Hiện tượng này có thể được lí giải bằng các cơ chế điều hòa của hệ miễn dịch (7).

Trong các y văn từ thời Ai Cập cổ đại cho đến đầu thế kỷ 18 ở Châu Âu, các bác sỹ đã ghi nhận về những trường hợp mà khối u dường như bị đẩy lùi hay thậm chí biến mất hẳn ở một số bệnh nhân hồi phục sau nhiễm trùng hoặc sốt cao. Tuy nhiên, vào thời điểm đó, sự hạn chế về kiến thức cũng như kỹ thuật chưa cho phép con người có thể điều biến hệ miễn dịch để ứng dụng trong điều trị ung thư. Vào năm 1868, một bác sỹ người Đức tên là Wilhelm Busch đã chủ động tiến hành gây nhiễm viêm quầng (erysipelas) ở những bệnh nhân ung thư của mình và theo dõi. Kết quả cho thấy các khối u đã thu nhỏ lại. Tiếp đó vào năm 1882, một bác sỹ người Đức khác là Friedrich Fehleisen đã lặp lại thử nghiệm của Busch và cũng thu được kết quả tương tự. Tuy nhiên, ông còn đi xa hơn người đồng nghiệp của mình khi còn xác định được Streptococcus pyogenes là nguyên nhân gây ra viêm quầng. Đây có thể xem là những nghiên cứu đầu tiên của con người về tiềm năng trị liệu ung thư của hệ miễn dịch. Và bước ngoặt thực sự đến vào năm 1891, khi mà William Coley (Hình 4), một bác sỹ ngoại khoa xương khớp ở Bệnh viện Memorial, New York, lúc đó chỉ mới 29 tuổi, đã chữa khỏi cho một bệnh nhân nam có khối u ác tính ở cổ (nhưng không thể tiến hành phẫu thuật để cắt bỏ) bằng việc gây nhiễm Streptococcus pyogenes. Không những vậy, Coley còn nhận thấy không hề có một dấu hiệu nào về sự tái phát trở lại của căn bệnh ở người đàn ông này (8). Khi đó, Coley tin rằng việc kích thích hoạt động của hệ miễn dịch có thể giúp điều trị ung thư. Vì thế, trong 43 năm kế tiếp, Coley và cộng sự đã thực hiện biện pháp trị liệu này cho hơn hàng ngàn bệnh nhân bằng cách tiêm vào người họ một chế phẩm sinh học chứa Streptococcus pyogenes bị bất hoạt do nhiệt (hỗn hợp này được biết đến với cái tên là Vaccine của Coley). Các con số báo cáo về những trường hợp thuyên giảm và khỏi bệnh là hết sức ấn tượng, đặc biệt là ở những bệnh nhân sarcoma mô mềm và sarcoma xương.

Dung nạp miễn dịch (Immune Tolerance) là trạng thái không có sự hồi đáp (unresponsiveness) của hệ miễn dịch trước kháng nguyên có khả năng gây ra một đáp ứng miễn dịch. Điều này có nghĩa là thay vì được hoạt hóa như bình thường thì các tế bào bạch cầu trong trường hợp này sẽ bị bất hoạt (inactivated) hoặc loại thải (eliminated). Những kháng nguyên có khả năng cảm ứng quá trình này được gọi là chất dung nạp (tolerogens) để phân biệt với các chất sinh miễn dịch (immunogen), là những kháng nguyên gây ra các đáp ứng. Có thể nói, đây là một cơ chế điều hòa rất quan trọng của hệ miễn dịch bởi nó giúp cho các tế bào bạch cầu không chống lại các kháng nguyên thân (self antigen) để sinh ra các bệnh tự miễn (autoimmune diseases) (1, 10).

Một trong những cơ chế dung nạp miễn dịch thu hút được nhiều sự chú ý của các nhà khoa học trong vài thập niên trở lại đây chính là “Điều hòa âm tính hoạt động của lympho bào T thông qua các thụ thể ức chế” (còn gọi là các chốt kiểm soát miễn dịch – Immune checkpoints). Trong đó, CTL – 4 và PD – 1 là 2 thụ thể được nghiên cứu nhiều nhất và cũng chính là nội dung của công trình được vinh danh cho Giải Nobel Sinh lý Y học năm 2018.

CTLA-4 (cytotoxic T lymphocyte antigen-4): Ở trạng thái bình thường của tế bào T CD4, CTLA – 4 là một protein nội bào. Tuy nhiên, khi tế bào T CD4 được hoạt hóa thông qua sự gắn kết của giữa thụ thể kháng nguyên của tế bào T (TCR) với phân tử phức hợp hòa hợp mô chủ yếu (MHC) và 2 phân tử kích thích miễn dịch (costimulators molecules) là CD28 và B7, CTL – 4 sẽ di chuyển ra mặt ngoài của màng tế bào. Tại đây, nó sẽ trở thành chất cạnh tranh vị trí bám lên phân tử B7 của CD28 (11). Do có ái lực với B7 cao hơn CD28 từ 10 đến 20 lần cho nên CTL – 4 nhanh chóng chiếm các vị trí bám trên phân tử B7 trên tế bào trình diện kháng nguyên. Không những vậy, do cấu trúc phân tử của CTLA – 4 có liên kết với Clarithin, một protein quan trọng trong cơ chế nhập bào qua trung gian thụ thể (Receptor – mediated endocytosis ). Do đó, khi bám B7, CTLA – 4 sẽ kéo phân tử này vào trong tế bào. Do thiếu đi phân tử kích thích miễn dịch quan trọng nên hoạt động của tế bào T CD4 bị dập tắt (shutdown) (10).

PD – 1 (Programmed death – 1): Đây cũng một thụ thể ức chế biểu hiện trên bề mặt của các tế bào T CD4 và CD8 sau khi được hoạt hóa bởi kháng nguyên (4). Thụ thể này nhận biết và bám vào 2 ligands là PD – L1 và PD – L2. Trong đó, PD – L1 biểu hiện ở tế bào trình diện kháng nguyên và nhiều loại tế bào khác, trong khi PD – L2 thì chủ yếu biểu hiện trên tế bào trình diện kháng nguyên mà thôi (10). Khác với CTLA – 4, PD – 1 không tác động vào các chất kích thích miễn dịch mà thông qua việc phát ra các tín hiệu để ngăn cản sự phosphoryl hóa các lộ trình tín hiệu trung gian quan trọng của tế bào T và qua đó dập tắt hoạt động của tế bào này (7).

Cơ chế cân bằng phức tạp giữa thúc đẩy và ức chế này ở tế bào T là cực kỳ quan trọng. Nó đảm bảo rằng hệ miễn dịch một mặt đáp ứng đủ mạnh trước những tác nhân ngoại lai nhưng cũng tránh sự hoạt động quá mức có thể gây hại cho các tế bào khỏe mạnh hoặc các mô khỏe mạnh. Chính vì vậy mà CTLA – 4 và PD – 1 được các chốt kiểm soát miễn dịch, đóng vai trò như những “phanh hãm” để điều hòa hoạt động của tế bào T (6).

Tuy nhiên, cũng chính điều này đã trở thành “tử huyệt” của hệ miễn dịch khi các nhà khoa học phát hiện thấy nhiều loại virus gây bệnh như HIV, viêm gan B, viêm gan C và đặc biệt là ung thư đã “lợi dụng” yếu điểm để “dập tắt” hoạt động của tế bào T. Qua đó, chúng có thể khoát khỏi sự phát hiện và tiêu diệt của hệ miễn dịch! (7, 10).

Vào thập niên 1990, tại phòng thí nghiệm của thuộc Đại học California, Berkeley, Giáo sư (Gs.) James P. Allison và một số đồng nghiệp của mình đã tiến hành các nghiên cứu về CTLA – 4. Không chỉ riêng Gs. Allison mà rất nhiều nhà khoa học khác khi đó đều nhận thấy rằng thấy protein này đóng vai trò như một cái “phanh hãm” trên tế bào T. Trong khi các nhóm nghiên cứu khác ứng dụng điều này trong điều trị các bệnh tự miễn thì Gs. Allison và nhóm của mình lại có ý tưởng táo bạo. Ông cùng các đồng nghiệp đã phát triển một loại kháng thể có thể bám vào CTLA – 4 và bất hoạt chức năng của protein này. Nhờ vậy, cái “phanh” kiềm hãm đã bị phá vỡ và do đó tế bào T đã được giải phóng để chúng có thể tấn công vào tế bào ung thư (12). Năm 1994, thử nghiệm đầu tiên được thực hiện và lặp lại ngay sau kỳ nghỉ Giáng sinh năm đó. Các kết quả thật ngoạn mục. Những con chuột bị ung thư đã khỏi bệnh sau khi được điều trị bằng kháng thể ức chế CTLA – 4. Trong nhiều năm kế tiếp, Gs. Allison đã miệt mài phát triển để đưa các kết quả từ những nghiên cứu này trở thành một chiến lược điều trị ung thư ở người. Cuối cùng, quả ngọt đã đến khi vào năm 2010, một nghiên cứu lâm sàng đã cho thấy hiệu quả điều trị bằng phương thức của Gs. Allison ở những bệnh nhân bị u hắc tố giai đoạn muộn. Ngoài ra, đã có rất nhiều bệnh nhân, dấu hiệu cho thấy sự tồn tại của khối u cũng đã biến mất. Đây là điều chưa từng thấy ở những người bệnh này trước đây.

Sau những bước đầu về hiệu quả của việc ức chế CTLA – 4 và PD – 1, những phát triển trên lâm sàng đã diễn ra rất nhanh chóng. Giờ đây, chúng ta biết đến chiến lược điều trị này với tên gọi là “Liệu pháp điểm kiểm soát miễn dịch”. Tương tự những liệu pháp khác, tác dụng phụ của việc giải phóng “phanh hãm” của tế bào T là điều không thể tránh khỏi, thậm chí có thể nguy hiểm đến tính mạng của bệnh nhân. Nguyên nhân là đáp ứng miễn dịch quá mức đã dẫn tới các phản ứng tự miễn. Tuy nhiên, điều may mắn là chúng vẫn có thể kiểm soát được. Hàng loạt các nghiên cứu đã và đang được tiến hành nhằm làm sáng tỏ hoàn toàn các cơ chế để cải thiện hiệu quả điều trị và giảm thiểu tối đa tác dụng phụ.

Trong 2 liệu pháp điều trị thì việc sử dụng kháng thể kháng PD – 1 cho thấy hiệu quả cao hơn ở những bệnh nhân thuộc nhiều loại ung thư khác nhau như ung thư phổi, ung thư thận, u lympho và u hắc tố. Thế nhưng, các nghiên cứu lâm sàng gần đây cho sự phối hợp nhắm vào CTLA – 4 và PD – 1, có thể cho hiệu quả điều trị còn tốt hơn nữa, như được chứng minh ở những bệnh nhân bị u hắc tố. Không chỉ dừng lại ở đó, khám phá của Gs. Allison và Gs. Honjo đã tạo ra động lực rất lớn cho những nhà khoa học thế hệ sau tiếp tục cuộc tìm kiếm những protein có khả năng tương tự và là “ứng viên” tiềm năng cho việc thử nghiệm các chiến lược trị liệu miễn dịch mới.

Ở Việt Nam, ý tưởng triển khai liệu pháp miễn dịch đã được GS.BS Tạ Thành Văn, Giám đốc Trung tâm Nghiên cứu Gen-Protein, Phó Hiệu trưởng Trường Đại học Y, Hà Nội và cũng là học trò của Gs. Tasuku Honjo, triển khai từ năm 2013 (14). Sau đó, qua một thời gian khá dài hoàn thiện các thủ tục pháp lý, cơ sở vật chất, cuối năm 2017, Bộ Y tế mới cấp phép cho sử dụng Pembrolizumab trong thực hành lâm sàng điều trị ung thư và hiện đang được sử dụng ở một số bệnh viện. Tuy nhiên, chi phí cho một chu kỳ điều trị lớn, khoảng 60 – 120 triệu đồng và chưa được Bảo hiểm Y tế chi trả. Cho đến nay, các thuốc Atezolizumab, Durvalumab, Tremelimumab đã được cấp phép trong nghiên cứu lâm sàng. Không chỉ dừng lại ở đó, một số bệnh viện lớn ở Việt Nam phối hợp với các công ty dược phẩm và trung tâm nghiên cứu lớn trên thế giới đang tiến hành nghiên cứu các thuốc điều trị miễn dịch trên giai đoạn thử lâm sàng.

Hiện tại Bệnh viện K đã điều trị cho hàng chục bệnh nhân và cần thời gian theo dõi thêm đủ dài để tổng kết, đánh giá hiệu quả. Cũng cần phải nói thêm đây không phải là phương thức chữa khỏi ung thư giai đoạn di căn mà chỉ tiêu diệt phần nào và ức chế, kìm hãm sự phát triển của tế bào ung thư qua đó giúp kéo dài thời gian sống và cải thiện chất lượng cuộc sống cho bệnh nhân ung thư. Hơn nữa trong điều trị ung thư, tuyệt đại đa số các trường hợp để điều trị hiệu quả cần phối hợp đa mô thức và toàn diện, không một phương thức đơn lẻ nào có thể mang lại thành công (15).

Từ những nhận thức ban đầu về vai trò của hệ miễn dịch trong ung thư, nhân loại đã tiến những bước đi rất dài, từ các nghiên cứu của Wilhelm Busch và Friedrich Fehleisen cho đến William Coley và giờ là Gs. James P. Allison và Gs. Tasuku Honjo, trong việc ứng dụng sự hiểu biết ấy trở thành một chiến lược điều trị ung thư hiệu quả và đầy tiềm năng. Giờ đây, người ta đang nói đến “Liệu pháp miễn dịch” như một trụ cột thứ 5 (cùng với việc phẫu thuật, hóa trị, xạ trị và điều trị trúng đích) trong cuộc chiến chống lại ung thư của nhân loại (16).

1. Lanh Ngoc N, et al. (2006) Miễn Dịch học (NXB Y học) 2 Ed.

2. Delves PJ, Martin SJ, Burton DR, & Roitt IM (2017) Essential immunology(John Wiley & Sons).

3. Ngoc Van T, et al. (2016) Sinh Lý học Y khoa (NXB Y học) 1 Ed.

4. Abbas AK, Lichtman AH, & Pillai S (2019) Basic Immunology E-Book: Functions and Disorders of the Immune System (Elsevier).

5. Nhan T (Liệu pháp miễn dịch học trong điều trị ung thư. Vietnam Journal of Science.

6. Assembly TN (2018) The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2018.

7. Oiseth SJ & Aziz MS (2017) Cancer immunotherapy: a brief review of the history, possibilities, and challenges ahead. Journal of Cancer Metastasis and Treatment¦ Volume 3:251.

8. McCarthy EF (2006) The toxins of William B. Coley and the treatment of bone and soft-tissue sarcomas. The Iowa orthopaedic journal 26:154.

9. Kirkwood JM, et al. (2008) Next generation of immunotherapy for melanoma. Journal of Clinical Oncology26(20):3445-3455.

10. Abbas AK, Lichtman AH, & Pillai S (1994) Cellular and molecular immunology(Elsevier Health Sciences).

11. Ribas A & Wolchok JD (2018) Cancer immunotherapy using checkpoint blockade. Science359(6382):1350-1355.

12. Leach DR, Krummel MF, & Allison JP (1996) Enhancement of antitumor immunity by CTLA-4 blockade. Science 271(5256):1734-1736.

13. Ishida Y, Agata Y, Shibahara K, & Honjo T (1992) Induced expression of PD‐1, a novel member of the immunoglobulin gene superfamily, upon programmed cell death. The EMBO journal 11(11):3887-3895.

14. Lan A & Kim T (2018) Tế bào miễn dịch trị ung thư: người bệnh tốn bao nhiêu? (Tuoi Tre), from: https://tuoitre.vn/te-bao-mien-dich-tri-ung-thu-nguoi-benh-ton-bao-nhieu-20181005100911677.htm

15. Chuyên gia bệnh viện K chia sẻ về “Phương thức điều trị miễn dịch trong ung thư” (2018), from: http://benhvienk.vn/chuyen-gia-benh-vien-k-chia-se-ve-phuong-thuc-dieu-tri-mien-dich-trong-ung-thu-nd50878.html.

16. Data G (2017) Immuno-Oncology (IO) looks set to become the fifth pillar of cancer treatment