Tăng tốc nghiên cứu thuốc bằng trí tuệ nhân tạo (AI) – kĩ thuật DeepBAR

Giới thiệu chung: DeepBAR là kĩ thuật mới có khả năng tính toán nhanh ái lực giữa thuốc và đích tác động bằng cách kết hợp hoá học và máy học (machine learning). Điểm ưu việt của DeepBAR là nó có thể đưa ra tính toán chính xác trong khoảng thời gian ngắn hơn rất nhiều so với các kĩ thuật trước đó. Nhà phát minh của DeepBAR tin rằng kỹ thuật này sẽ đẩy nhanh tốc độ nghiên cứu thuốc và công nghệ protein (protein engineering) trong thời gian tới. Nghiên cứu về DeepBAR được công bố trên tạp chí Journal of Physical Chemistry Letters với tiêu đề “DeepBAR: A Fast and Exact Method for Binding Free Energy Computation”.

Ái lực giữa phân tử thuốc và đích tác động protein được tính toán bằng một đại lượng gọi là năng lượng liên kết tự do – năng lượng càng nhỏ thì liên kết càng chặt. Giáo sư Zhang, đồng tác giả tại MIT, cho biết: “Năng lượng liên kết tự do thấp nghĩa là phân tử thuốc có thể cạnh tranh được với các phân tử khác và dễ dàng phá vỡ chức năng của protein hơn”. Tính toán năng lượng liên kết tự do của một thuốc thử nghiệm là một chỉ số quan trọng đánh giá tiềm năng hiệu quả thuốc.

Phương pháp tính toán năng lượng liên kết tự do gồm hai loại, mỗi loại có những ưu nhược điểm riêng. Một loại tính toán chính xác nhưng hao tốn đáng kể thời gian và tài nguyên máy tính. Loại thứ hai đỡ tốn kém hơn nhưng chỉ cho ra kết quả xấp xỉ. Zhang và một nghiên cứu sinh cùng lab là Xinqiang Ding (PhD, postdoc) đã nghiên cứu cho ra đời một phương pháp kết hợp ưu điểm của cả hai bằng cách kết hợp Deep generative models và Bennett acceptance ratio.

Mô hình sinh ra dữ liệu chuyên sâu (Deep generative models) và phương pháp tỷ lệ chấp nhận Bennett (Bennett acceptance ratio) có thể tính toán một cách chính xác năng lượng liên kết tự do bằng máy tính nhưng chỉ yêu cầu một lượng tài nguyên máy tính rất nhỏ so với các kĩ thuật trước đó. Kỹ thuật mới này kết hợp phép tính hoá học truyền thống và các tiến bộ gần đây về máy học (machine learning). Chữ BAR trong DeepBAR là viết tắt của cụm từ ‘Bennett Acceptance Ratio’ (tỷ lệ chấp nhận Bennett), một thuật toán đã có hàng thập kỷ nay được sử dụng để tính toán chính xác năng lượng liên kết tự do. Việc sử dụng tỷ lệ chấp nhận Bennett thông thường yêu cầu kiến thức về hai trạng thái điểm cuối – endpoint (ví dụ, phân tử thuốc liên kết với protein hay phân tử thuốc phân ly hoàn toàn với protein), cộng thêm các trạng thái trung gian (các trạng thái liên kết một phần), tất cả đều làm giảm bớt tốc độ tính toán. Điểm nổi bật của DeepBAR là nó có thể cắt giảm các trạng thái trung gian bằng cách sử dụng tỷ lệ chấp nhận Bennett trong hệ thống máy học gọi là mô hình sinh dữ liệu chuyên sâu (deep generative model). “Mô hình này tạo ra trạng thái tham chiếu cho mỗi điểm cuối, cả trạng thái liên kết và không liên kết”, theo giáo sư Zhang. Hai trạng thái tham chiếu này tương tự nhau đủ để sử dụng trực tiếp tỷ lệ chấp nhận Bennett mà không cần qua các bước trung gian vốn rất tốn thời gian để phân tích.

Trong thử nghiệm với phân tử thuốc nhỏ giống protein, tính toán năng lượng tự do của DeepBAR nhanh hơn 50 lần so với các phương pháp cũ. Zhang cho rằng với hiệu suất này, “chúng ta có thể bắt đầu sử dụng DeepBAR cho sàng lọc thuốc, đặc biệt là trong bối cảnh COVID19. DeepBAR có tính chính xác như tiêu chuẩn vàng và nhanh hơn rất nhiều”. Các nhà nghiên cứu nói thêm rằng bên cạnh sàng lọc thuốc, DeepBAR có thể hỗ trợ thiết kế và chỉnh sửa protein vì phương pháp này có thể sử dụng để mô hình hoá tương tác giữa nhiều protein.

Michael Gilson (MD, PhD, giáo sư ngành Khoa học Dược phẩm tại đại học California, San Diego), người không tham gia vào nghiên cứu, cho rằng DeepBAR là một nghiên cứu tính toán tuyệt vời với một vài rào cản cần giải quyết trước khi sử dụng cho nghiên cứu thuốc thực tế. Ông nói DeepBAR cần được thẩm định bằng dữ liệu thực nghiệm phức tạp, điều này tất nhiên sẽ tăng phần thử thách và có thể yêu cầu thêm vài ước lượng gần đúng.

Trong tương lai, các nhà nghiên cứu dự định sẽ cải thiện DeepBAR để tính toán được với các phân tử protein lớn nhờ vào sự tiến bộ của máy học. DeepBAR cũng cần được thẩm định bằng dữ liệu thực nghiệm phức tạp trước khi được dùng trong nghiên cứu thuốc thực tế. Nghiên cứu này là một ví dụ về kết hợp phương pháp điện toán hoá học truyền thống từ nhiều thập kỷ nay với những phát triển mới nhất về máy học để làm nên điều không thể trước đây, theo tác giả.

Trần Hoàng Khánh Linh (chuyển ngữ)

Trần Quốc Duy (hiệu đính)

Nguồn tham khảo

Xinqiang Ding and Bin Zhang. DeepBAR: A Fast and Exact Method for Binding Free Energy Computation. ACS journals. March 15, 2021.

DeepBAR: AI-Based Technique That May Speed Drug Discovery. GEN.