Lịch sử tim mạch học (Phần 2): Warfarin: từ thuốc diệt chuột đến thuốc chống đông

Loạt Bài Về Lịch Sử Tim Mạch Học

IBSG: Kính chào quý bạn đọc! Tim mạch học (cardiology) là một trong những nhánh quan trọng của y học lâm sàng. Để đạt được những thành tựu như ngày nay, đã có rất nhiều nhà khoa học và nhiều công trình nghiên cứu mở đường góp phần xây dựng và phát triển. IBSG xin phép giới thiệu quý bạn đọc loạt bài về lịch sử những khám phá và phát minh trong tim mạch học của Nature Review Cardiology.

Phần 2: Warfarin – Từ thuốc diệt chuột đến thuốc chống đông

Thuốc chống đông warfarin được dùng rộng rãi để phòng ngừa và điều trị huyết khối (thrombosis) ở các tĩnh mạch sâu và thuyên tắc mạch máu phổi (pulmonary embolism), phòng ngừa cơn đột quỵ ở bệnh nhân có rung tâm nhĩ (atrial fibrillation), bệnh van tim, hoặc mang van tim nhân tạo.

Con đường warfarin đến với y học khởi đầu từ thập niên 1920 trên các đồng cỏ vùng Bắc Mỹ. Gia súc ở đó đang khỏe mạnh thì đột ngột chết do chảy máu trong mà không biết nguyên nhân rõ ràng; chỉ quan sát được rằng gia súc và cừu đã bị trầy xước bởi cỏ khô của loài cỏ ngọt ba lá (Melilotus alba và Melilotus officinalis); sự chảy máu xảy ra thường xuyên nhất vào mùa ẩm ướt khi mà cỏ khô bị nhiễm mốc. Cỏ khô bị hỏng bình thường sẽ được loại bỏ nhưng khó khăn tài chính vào thời điểm đó khiến nông dân không đủ tiền mua bổ sung cỏ mới. Vì vậy bệnh chảy máu này được gọi là “bệnh cỏ ngọt ba lá” (sweet clover disease).

Frank W. Schofield và Lee M. Roderick, hai nhà phẫu thuật thú y, chứng minh rằng bệnh có thể được đảo ngược bằng cách loại bỏ cỏ bị ẩm mốc hoặc truyền máu tươi cho gia súc bị bệnh. Roderick cho rằng rối loạn đông máu mắc phải này do tổn hại prothrombin huyết tương (plasma prothrombin defect).

Dù đã có khuyến cáo không cho gia súc ăn cỏ bị ẩm mốc nhưng nhiều nông dân không làm theo, nên “bệnh cỏ ngọt ba lá” vẫn tiếp diễn cả thập kỷ sau đó. Ed Carlson, một nông dân ở Wisconsin, trong nỗi tuyệt vọng đã chở một con bò đã chết qua 200 dặm đường đến một trạm thí nghiệm nông nghiệp. Ed đã trưng ra cho nhà hóa sinh Karl Link một chai chứa máu gia súc không đông. Link và đồng nghiệp quyết tìm và phân lập bằng được chất đã gây ra tình trạng chảy máu này. Họ thực hiện một thí nghiệm đông máu in vitro dùng huyết tương thỏ để phân tách các chất trong cỏ ẩm mốc.

Năm 1940 sau 6 năm làm việc, Link và cộng sự xác định rằng một hoạt chất tự nhiên trong cỏ nhiễm nấm mốc là coumarin bị oxy hóa đã sản sinh ra 3,3’-methylene-bis(4-hydroxycoumarin), chất sau này được biết rộng rãi với tên dicoumarol.  ­­­­Quỹ Nghiên Cứu Cựu Sinh Viên Wisconsin (WARF), nơi cấp kinh phí cho thí nghiệm, được cấp bằng phát minh chất discoumarol năm 1941.

Năm 1945, Link đã thử dùng discomarol làm thuốc diệt chuột (rodenticide) nhưng nó tác động quá chậm để làm chất độc nên Link và cộng sự làm việc tiếp với 150 dẫn xuất khác của coumarin và dẫn xuất được đánh số 42 mang nhiều ưu điểm nhất. Chất này được đặt tên là “warfarin” theo tên của cơ quan cấp kinh phí cho nghiên cứu, và 1948 được bán ra thị trường dưới dạng thuốc diệt chuột.

Năm 1951, một binh sĩ trong quân đội Mỹ cố gắng tự sát với nhiều thuốc diệt chuột loại này nhưng bất thành, bệnh viện đã chữa khỏi hoàn toàn cho anh ta bằng vitamin K. Từ đó các nghiên cứ bắt đầu thử nghiệm warfarin làm một liệu pháp chống đông (therapeutic anticoagulant). Các thuốc chống đông khác đã được dùng trong y học, như heparin nhưng nó không dùng được cho đường uống (parenteral administration), còn discoumarol phải chờ thời gian lâu mới bắt đầu thấy hiệu quả điều trị. Ưu điểm cơ bản của warfarin là có thể dùng đường uống và tan nhiều trong nước, và có thể đảo ngược bằng vitamin K. Vì vậy, warfarin bắt đầu được chấp nhận trong y tế năm 1954 với tên thương mại Coumadin.

Một trong những bệnh nhân đầu tiên được dùng Coumadin là tổng thống Mỹ Dwight D. Eisenhower, đã được kê đơn sau một cơn nhồi máu cơ tim năm 1955. Mặc dù được dùng rộng rãi sau đó, nhưng phải đến năm 1978 cơ chế tác động của warfarin mới được hiểu rõ. Công này thuộc về John  W. Suttie và cộng sự. Họ đã mô tả cách warfarin ức chế chuyển hóa tạo vitamin K (là chất cần cho quá trình đông máu) bằng cách ngăn chặn enzyme khử epoxide (epoxide reductase).

Cao Hồng Chiến (chuyển ngữ)

Khoa Y, Đại Học Quốc Gia TP HCM

Bài báo:

1. Gregory B. Lim. Milestone 2: Warfarin: from rat poison to clinical use. Nature Review Cardiology. 14 December 2017.

Nguồn hình cover: IBSG