Ứng dụng công nghệ CRISPR-Cas9 trong việc tối ưu hóa liệu pháp miễn dịch

Một nghiên cứu mới đây được đăng tải trên tạp chí Nature công bố một ứng dụng của công nghệ CRISPR-Cas9 trong việc tìm kiếm các mục tiêu mới giúp nâng cao tính hiệu quả (effectiveness) của chất ức chế PD-1 trong liệu pháp miễn dịch ung thư.

Hình: Các tế bào T miễn dịch (màu đỏ) đang tiêu diệt các tế bào ung thư (nhiều màu sắc) đã bị loại bỏ những gene giúp “lẩn trốn” khỏi hệ miễn dịch của cơ thể.

Nghiên cứu do nhóm tác giả tại Trung Tâm Nghiên Cứu Ung Thư Trẻ Em và Bệnh Lý Huyết Học Dana-Farber/Boston thực hiện. Trong công trình này, nhóm nghiên cứu đã sử dụng hệ thống CRISPR-Cas9 để tìm ra các gene giúp tế bào ung thư “lẩn trốn” khỏi hệ miễn dịch của cơ thể. Qua đó, việc phá huỷ các gene này sẽ giúp làm tăng hiệu quả của các chất ức chế PD1 (programmed cell death 1: thụ thể gây chết tế bào theo chương trình). CRISPR-Cas9, viết tắt của thuật ngữ “Clustered regularly interspaced short palindromic repeats,” là một kỹ thuật mới được phát triển gần đây để chỉnh sửa bộ gene.

Các nghiên cứu gần đây cho thấy chất ức chế PD-1 hứa hẹn những tiềm năng lớn trong điều trị ung thư bằng liệu pháp miễn dịch (cancer immunotherapy). Tuy nhiên, ở nhiều bệnh nhân, ứng chế PD-1 không hoàn toàn đem lại kết quả lâm sàng quan trọng. Do đó, nhiều nhóm nghiên cứu tìm cách kết hợp các loại thuốc khác với chất ức chế PD-1. Bài toán đặt ra là, làm thế nào để tìm thấy những mục tiêu (target) điều trị miễn dịch hiệu quả nhất.

Để giải quyết vấn đề này, Robert Manguso và các cộng sự đã thiết kế một hệ thống sàng lọc di truyền (genetic screening system) giúp xác định các gene được các tế bào ung thư sử dụng để trốn tránh sự tấn công của hệ thống miễn dịch. Anh đã sử dụng CRISPR-Cas9, công nghệ chỉnh sửa bộ gene, hoạt động giống như một cặp kéo phân tử để cắt DNA tại các vị trí chính xác trong mã di truyền, để loại bỏ được 2.368 gen biểu hiện bởi các tế bào ung thư hắc tố (melanoma skin cancer cell). Tiếp theo, Manguso xác định gene nào, khi bị xóa, làm cho các tế bào ung thư nhạy cảm hơn với thuốc ức chế PD-1. Các tế bào ung thư hắc tố này được tiêm vào chuột rồi được điều trị với thuốc ức chế PD-1. kết quả cho thấy các tế bào ung thư bị loại bỏ đi các gene kể trên thực sự nhạy cảm hơn với thuốc ức chế PD-1 và bị tiêu diệt.

Nghiên cứu cũng đồng thời xác nhận được vai trò của 2 gene giúp các tế bào ung thư “lẫn trốn” khỏi hệ miễn dịch mà con người đã biết, đó là PD-L1 và CD47. Đồng thời, nhóm nghiên cứu cũng tìm ra nhiều gene mới với chức năng tương tự, một trong số đó là gene Ptpn2. Loại bỏ gene Ptpn2 sẽ làm tế bào ung thư phát triển chậm hơn và dễ bị các tế bào miễn dịch tiêu diệt hơn.

Từ các kết quả này, giáo sư W.Nick Haining và nhóm nghiên cứu sẽ cải tiến phương pháp để có thể sàng lọc không chỉ hàng ngàn gene cùng một lúc mà là cả bộ gene. Hơn nữa, nhóm sẽ mở rộng sang các loại tế bào ung thư khác như ruột kết, phổi, và thận. Đồng thời, nhóm nghiên cứu cũng sẽ tập trung phát triển một loại thuốc mới có khả năng ức chế gene Ptpn2.

Lê Khắc Tiến (chuyển ngữ)

Khoa Y – Đại Học Quốc Gia Thành Phố Hồ Chí Minh.

Nguồn hình: Nhóm nghiên cứu của tác giả Haining.

Bài báo:

1. HARVARDgazette (2017), “Making cancer vulnerable to immune attack.” Truy cập ngày: 25/7/2017.
2. Robert T. Manguso, Hans W. Pope, Margaret D. Zimmer, Flavian D. Brown, Kathleen B. Yates, Brian C. Miller, Natalie B. Collins, Kevin Bi, Martin W. LaFleur, Vikram R. Juneja, Sarah A. Weiss, Jennifer Lo, David E. Fisher, Diana Miao, Eliezer Van Allen, David E. Root, Arlene h. Sharpe, John G. Doench & W. Nicholas Haining (2017), “In vivo CRISPR screening identifies Ptpn2 as a cancer immunotherapy target”, Nature 2017, doi:10.1038/nature23270.