Vai trò của gasdermin D trong việc tiêu diệt vi khuẩn

Trong quá trình xâm nhập của vi khuẩn, các inflammasomes (phức hợp protein của hệ thống miễn dịch không đặc hiệu có vai trò kích hoạt các phản ứng viêm) được hoạt hóa. Điều này dẫn đến hoạt hóa enzyme caspase phân cắt protein gasdermin D thành 2 mảnh, 1 mảnh không có hoạt tính và 1 mảnh có hoạt tính gọi là gasdermin-D-NT. Những mảnh có hoạt tính (hình bầu dục màu đỏ) sẽ đục lỗ trên màng của vi khuẩn đang gây nhiễm trùng (màu xanh), tiêu diệt chúng. Ngoài ra, các gasdermin-D-NT này còn kết hợp với nhau để tạo nên các lỗ hổng trên màng tế bào chủ đã bị xâm nhiễm và gây ra hiện tượng pyroptosis: có vai trò như tín hiệu cảnh báo miễn dịch. Bên ngoài tế bào, các mảnh gasdermin-D-NT cũng có thể trực tiếp tiêu diệt vi khuẩn.

Nhiễm khuẩn đề kháng với kháng sinh đang là mối lo ngại lớn. Cũng như trong nhiễm trùng huyết, sự thất bại của phòng tuyến cuối cùng của hệ miễn dịch (miễn dịch đặc hiệu) đồng nghĩa với tính mạng bị đe dọa nghiêm trọng. Trong một báo cáo trực tuyến trên tạp chí Nature vào 7/7/2016, các nhà nghiên cứu ở bệnh viện Nhi Boston đã mô tả những phương thức đầy tiềm năng trong việc kiểm soát nhiễm khuẩn và nhiễm trùng máu.

Nhiễm trùng huyết gây chết 1/4 triệu người mỗi năm ở Mỹ và là tác nhân chính gây tử vong trẻ sơ sinh và trẻ em trên toàn cầu. Giống như nhiễm khuẩn kháng kháng sinh, không có cách điều trị hiệu quả cho nhiễm trùng huyết. Qua những thí nghiệm tỉ mỉ và kỷ lưỡng trong chương trình Y học tế bào và phân tử ( Program in Cellular and Molecular Medicine (PCMM) ) của các nhà khoa học Bệnh viện Nhi Boston, đã phát hiện ra những sự kiện sau cùng bên trong tế bào cần thiết để gây ra nhiễm trùng huyết cũng như để ngăn chặn sự tấn công của vi khuẩn.

Nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng, các phức hợp protein inflammasomes sẽ được hoạt hóa khi có bất cứ dấu hiệu nào về sự xâm nhập của vi khuẩn. Sự hoạt hóa này gây ra một quá trình được gọi là pyroptosis – quá trình các tế bào bị nhiễm trùng vỡ ra, giải phóng vi khuẩn cũng như các tín hiệu hóa học để báo động miễn dịch. Tuy nhiên,  quá trình này cần một sự cân bằng: một báo động quá mạnh có thể gây ra nhiễm trùng huyết, tạo ra thương tổn mạch máu và phá hủy các cơ quan dẫn đến tử vong.

TS, BS Judy Lieberman, thành viên trong PCMM và cũng là cộng sự lâu năm của TS Hao Wu trong nghiên cứu này giải thích:” Hệ miễn dịch đang cố hết sức để kiểm soát nhiễm trùng. Tuy nhiên, nếu vi khuẩn giành chiến thắng, sự phản ứng quá mức của hệ miễn dịch có thể giết chết bệnh nhân. Phần lớn các nỗ lực nhằm làm giảm sự phản ứng quá mức của hệ miễn dịch trong điều trị nhiễm tùng huyết vẫn chưa thành công vì các yếu tố dẫn đến tình trạng này vẫn chưa được hiểu một cách tường tận”.

Một khi được hoạt hóa, các inflammasomes tiếp tục hoạt hóa các enzyme được gọi là caspase, có khả năng cắt phân tử gasdermin D thành 2 phần. Sự phân cắt này gải phóng một mảnh gasdermin D có hoạt tính gọi là gasdermin-D-NT. Tuy nhiên, các nhà khoa học vẫn chưa biết làm thế nào mà sự giải phóng gasdermin-D-NT lại dẫn đến pyrotosis.

Lieberman, Wu và các cộng sự giờ đây đã chứng minh được rằng phân tử gasdermin-D-NT có đồng thời 2 tác động. Tác động đầu tiên là protein này sẽ làm thủng màng tế bào vi khuẩn đang gây nhiễm trùng và giết chết chúng. Protein này cũng tạo ra các lỗ trên màng tế bào chủ gây ra hiện tượng “pyroptosis”, làm chết tế bào chủ và giải phóng vi khuẩn cùng các tín hiệu kích hoạt miễm dịch.

Nhóm nghiên cứu cũng nhận thấy rằng các tế bào không bị nhiễm trùng, hoàn toàn không bị ảnh hưởng. Tác động thứ 2 mà nhóm tìm ra được là protein này (gasderminn-D-NT) trực tiếp tiêu diệt vi khuẩn Escherichia coli, Staphylococcus aureus và Listerian ngay cả khi ở ngoài tế bào. Trong một đĩa thí nghiệm, thì hiện tượng này xảy ra rất nhanh, chỉ trong vòng 5 phút.

Các kết quả này cần được kiểm tra lặp lại trên mô hình động vật bị nhiễm khuẩn và nhiễm trùng huyết, tuy nhiên Lieberman tin rằng việc biết được cơ chế hoạt động của protein gasdermin-D-NT có thể được khai thác để giúp đối phó với những ca nhiễm trùng có mức nguy hiểm lớn.

“ Bởi vì sự kháng kháng sinh đã lan rộng, chúng ta cần phải nghĩ đến những chiến lược điều trị khác” Lieberman nói. “Do gasdermin-D-NT có thể diệt khuẩn mà không ảnh hưởng đến các tế bào không bị nhiễm, chúng ta có thể nghĩ đến việc điều trị các ca nhiễm trùng cục bộ bởi vi khuẩn kháng thuốc bằng cách tiêm trực tiếp các mảnh protein này”.

Ngược lại, theo Liberman cần khai thác những cách ức chế hoặc ngăn chặn gasdermin-D-NT. Ví dụ như sử dụng các kháng thể hoặc các chiến lược khác nhắm vào enzyme capsase trong điều trị nhiễm trùng huyết.

IBSG Microbiology (chuyển ngữ)

Nguồn:

https://www.sciencedaily.com/releases/2016/07/160706135939.htm

1. Xing Liu, Zhibin Zhang, Jianbin Ruan, Youdong Pan, Venkat Giri Magupalli, Hao Wu, Judy Lieberman. Inflammasome-activated gasdermin D causes pyroptosis by forming membrane pores. Nature, 2016; 535 (7610): 153 DOI: 10.1038/nature18629

Xin mời Quý Độc Giả bỏ ra 2-5 phút để làm một khảo sát mức độ hài lòng về bài viết của IBSG tại đây. IBSG chân thành cảm ơn Quý Độc Giả.