NPC – Cấu trúc của tế bào mang vai trò chìa khóa “người gác cổng”

Đối mặt với các thách thức liên quan để giải quyết đến 1000 mảnh ghép bị che khuất mà không được chạm vào, điều đó là không tưởng trong tiềm thức của nhiều nhà hóa sinh cấu trúc để xác định cấu trúc nguyên tử của phức hợp lỗ nhân (nuclear pore complex hay NPC) – phức hợp sống còn cho sự tồn tại của tế bào.

Tuy nhiên, sau 10 năm đào sâu vào vấn đề, một nhóm nghiên cứu do André Hoelz đã giải quyết gần 1/3 của bức hình ghép 1000 mảnh này, hứa hẹn việc đẩy nhanh tốc độ để hoàn thành phần còn lại. Theo một bài báo đã đăng online vào ngày 12/2 trên tờ Science Express, Hoelz và đồng nghiệp mô tả cấu trúc một đoạn lớn của NPC được cấu tạo từ nhiều bản sao của 34 protein khác nhau, thậm chí có thể là 1000 protein và 1 triệu nguyên tử. Trong các tế bào nhân thật, NPC hình thành nên một kênh vận chuyển trong màng nhân. NPC được xem như là người gác cổng, chúng quyết định các protein và đại phân tử nào được phép ra vào trong nhân. Sự tồn tại của tế bào phụ thuộc vào sự chính xác của các quyết định đó.

Hiểu được cấu trúc của NPC có thể mở ra một trang mới cho các loại thuốc chống ung thư cũng như vi rút. Thực sự như vậy, các mầm bệnh như HIV hay Ebola có thể phá vỡ chức năng của NPC để kiểm soát các tế bào, do đó hiểu được hoạt động của NPC có thể cho phép tạo ra các loại thuốc mới để ngăn chặn những kể xâm nhập này.

Để vẽ được cấu trúc của NPC, Hoelz dùng các tia X chiếu vào các mẫu kết tinh và dùng máy dò để phân tích mô hình mà tia X đã phản chiếu do các nguyên tử bên trong mẫu. Tuy nhiên, để thu được các hình ảnh nhiễu xạ tia X của NPC gặp rất nhiều khó khăn bởi chúng có khối lượng lớn và rất phức tạp cùng với việc sở hữu  cấu trúc rất linh hoạt với nhiều bộ phận chuyển động nên không dễ dàng để chụp chúng ở mức độ nguyên tử. Cuối cùng, NPC chỉ có kích thước của 1/900 so với độ dày của tờ đô la kết hợp với cấu trúc linh hoạt cao lại càng gây cản trở cho việc xác định hình dáng nguyên vẹn của chúng theo phương pháp trên.

Để vượt qua chướng ngại này, Hoelz và nhóm của ông đi xác định cấu trúc của phức hợp nucleoporin vỏ (coat nucleoporin complex hay CNC ) – một trong hai phức hợp chính tạo nên NPC –  thay vì đi xác định toàn bộ cấu trúc với sự giúp đỡ của các kháng thể được thiết kế có chức năng “siêu dính” (superglue) để gắn kết mẫu thành mạng lưới tinh thể tạo thuận lợi cho việc chụp hình chúng. Quá trình này đã lấy mất hai năm của ông để tạo ra các kháng thể dính phù hợp để tạo ra mẫu kết tinh hoàn chỉnh nhất. Giờ đây, Hoelz và nhóm của ông đã có thể xác định kích thước, hình dạng, vị trí tất cả các nguyên tử của CNC cũng như vị trí của nó trong NPC một cách chính xác. CPC được xem như là thành phần lớn nhất của NPC, và khi các thành phần còn lại được vẽ lên đầy đủ theo như phương pháp ông đang thực hiện, đó cũng là lúc cấu trúc của NPC được hiểu hoàn toàn. Thú vị hơn, cấu trúc CNC mà Hoelz và nhóm của ông khám phá được có kích thước và hình dạng giống với NPC trong tế bào người, điều này cho thấy tầm quan trọng về cơ chế của chúng mà sự tiến hóa đã không thay đổi nó qua hàng tỷ năm.

Với thành công đó, Hoelz còn có mong muốn mãnh liệt hơn là khám phá được cơ chế hoạt động của các NPC , sự chuyển động của các “lỗ” này như chính bản thân ông tin rằng : “you don’t just need one snapshot, you need multiple snapshots. But once you have one, you can infer the other ones much quicker, so that’s the ultimate goal. That’s the dream.”

Chu Thanh Lan (chuyển ngữ)

Bài báo:

1. Jon Nalick. Caltech Biochemist Sheds Light on Structure of Key Cellular ‘Gatekeeper.’ Caltech Website. February 12, 2015.